Antioxidantes como compuestos quimiopreventivos del cáncer cutáneo

En esta revisión se presentan los estudios realizados de ciertos antioxidantes utilizados para prevenir el cáncer de piel. Se destacan las diferentes rutas y mecanismos de acción sobre este órgano y sus componentes celulares, las formas de ingreso, vı́a ingesta, disposición alimentaria, y tópica. Se describe en cuales etapas, iniciación, promoción y/o progresión del cáncer son efectivas como moduladores de los sistemas de protección celular frente a radicales libres y especies reactivas de oxı́geno.

Palabras clave: antioxidantes, cáncer, especies reactivas de oxı́geno, piel, radicales libres, quimioprevención.

In this review, studies of certain antioxidants used to prevent skin cancer are presented. The different routes and mechanisms of action on this organ and its cellular components, the forms of entry, via ingestion, food disposal, and topical, are highlighted. It describes the stages, initiation, promotion and/or progression of cancer that are effective as modulators of cell protection systems against free radicals and reactive oxygen species.

Key words: antioxidants, cancer, chemoprevention, free radicals, reactive oxygen species, skin.

Las Especies Intermediarias Reactivas del Oxı́geno (ERO) como el anión superóxido (⁻O₂), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), los radicales hidroxilos (·OH) y el oxı́geno singlete (¹O₂) desempeñan un papel significativo en muchas condiciones patológicas, incluyendo el cáncer de piel. Las ERO aunque son especies de muy corto tiempo de vida, éstas puede reaccionar con la proteı́na del ADN y los ácidos grasos insaturados provocando rompimiento de las cadenas de ADN, sus enlaces proteicos y daños oxidativos. La oxidación de lı́pidos producidas por las ERO pueden iniciar reacciones en cadena que potencian el daño oxidativo. En la piel, las ERO, son producidas por metabolismo de xenobióticos, como también por las radiaciones UV mediante la exposición a la luz solar. Los daños causados por éstas ERO pueden provocar muchos trastornos, incluyendo el cáncer.

La suplementación exógena de los antioxidantes proporciona protección contra el cáncer de piel. Este enfoque se conoce como quimio-prevención, que por definición es un medio de control en el que la aparición de esta enfermedad puede prevenirse, retrasarse o revertirse por completo mediante la administración de uno o más compuestos naturales y/o sintéticos. La definición ampliada de quimio-prevención del cáncer también incluye el tratamiento quimioterapéutico de lesiones precancerosas. La quimio-prevención difiere de la terapia por cáncer en el que el objetivo de dicho enfoque es reducir su tasa incidente. En los últimos años, los compuestos naturales, especialmente los antioxidantes, presentes en la dieta común y las bebidas consumidas por las poblaciones han ganado considerable atención como agentes quimioterapéuticos de gran potencialidad. Estos podrı́an provocar efectos quimiopreventivos en la piel. En el presente trabajo se discute el uso de antioxidantes para la prevención y posiblemente el tratamiento de cáncer de piel.

El desarrollo del cáncer de piel es un proceso complejo de múltiples etapas que es mejor explicado por un sistema de de tres pasos (iniciación-promoción-progresión) mediado a través de diversos cambios celulares, tisulares, bioquı́micos y moleculares. El modelo de piel de ratón para el estudio del cáncer en múltiples perı́odos ha proporcionado un marco conceptual para los mecanismos de carcinogénesis epitelial durante muchos años.

Es bien conocido que los factores cancerı́genos ambientales son difı́ciles de controlar, como consecuencia de ello las personas han modificado sus hábitos dietéticos y aumentado el uso de productos para el cuidado de la piel, obteniendo ası́ una protección y prevención ante eventos cancerosos probables. En los últimos años los compuestos naturales, muchos ya presentes en la dieta común, especialmente los antioxidantes, han ganado considerable atención como agentes quimiopreventivos contra varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de piel. Estudios recientes han demostrado que los compuestos naturales presentes en la dieta/bebidas, como los polifenoles del té verde, el resveratrol, la curcumina, la silimarina, el jengibre y el sulfuro de dialilo, brindan defensa contra el desarrollo de este tipo de cáncer.

El resveratrol (trans-3,5,4-trihidroxiestilbeno) es un antioxidante polifenólico natural presente en las uvas, las bayas, los cacahuetes y el vino tinto. En las plantas, el resveratrol actúa como una fitoalexina que protege contra las infecciones por hongos.

Las propiedades quimiopreventivas del resveratrol contra el cáncer fueron demostradas por primera vez cuando, en un modelo de ratón de carcinogénesis quı́mica, se descubrió que este antioxidante poseı́a actividad quimiopreventiva ante carcinomas en la piel. Estudios han encontrado que el resveratrol es efectivo contra las tres etapas principales de la carcinogénesis, es decir, iniciación, promoción y progresión (Katiyar et al., 2000). Este estudio demostró que este compuesto actúa como antioxidante y antimutágeno e induce la fase II de enzimas metabolizantes (actividad de anti-iniciación). Además, se encontró que el resveratrol media los efectos antiinflamatorios e inhibe la ciclooxigenasa y la hidroperoxidasa (actividad anti-promoción), también indujo la diferenciación de células de leucemia promielocı́tica humana (anti-progresión).

Los estudios realizados por Katiyar et al. (2000) y colaboradores han demostrado que el resveratrol inhibe la tumorogénesis en piel de ratón a través de la interferencia con vı́as de oxidantes reactivos y posiblemente mediante la modulación de la expresión de c-fos y TGF-B1. Es conocido que el promotor tumoral, éster de forbol, de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), estimula la proliferación celular a través de una activación rápida de la proteı́na quinasa C (PKC), seguida de una degradación gradual de la quinasa. En estos estudios la aplicación de TPA como promovedor de tumores a la piel del ratón resultó en:

Se ha demostrado el potencial quimiopreventivo contra el cáncer de piel de los polifenoles antioxidantes presente en té verde. El té es obtenido de las hojas de la planta Camellia sinensis, bebida popularmente consumida en el mundo. El té verde contiene muchos antioxidantes polifenólicos, que son responsables de su acción quimiopreventiva.

Los principales antioxidantes polifenólicos presentes en el té verde son epicatequina, epigalocatequina, epicatequina-3-galato y epigalocatequina-3-galato (EGCG). Con base a los estudios realizados, se cree que EGCG es el antioxidante con mayor potencial en té verde (Silva et al., 2016). De hecho, los estudios han demostrado que la actividad antioxidante de EGCG es mucho mayor que la de los conocidos antioxidantes vitamina E y vitamina C. En muchos modelos de piel de ratón, la aplicación tópica o el consumo oral de una mezcla polifenólica obtenida a partir del té verde, mostraron protección contra productos quı́micos, como, ası́ como la carcinogénesis de la piel inducida por UVB y las respuestas inflamatorias (Stoner y Mukhar, 1995). La Figura 2 ilustra la estructura de Epicatequina.

La curcumina, un ingrediente amarillo de la cúrcuma (Curcuma longa), ha sido ampliamente investigada por su potencial quimiopreventivo del cáncer. Los estudios han demostrado que exhibe actividad antimutagénica en el Ames Salmonella test y posee actividad anticancerı́gena, ya que inhibe las lesiones neoplásicas inducidas quı́micamente en muchos órganos, incluida la piel, probablemente a través de un mecanismo antioxidante. Se ha demostrado que la curcumina mejora el contenido de GSH y la actividad de la glutatión-S-transferasa e inhibe la peroxidación lipı́dica y el metabolismo del ácido araquidónico en la piel del ratón (M. Huang et al., 1997).

Se ha demostrado que inhibe la actividad iniciada por DMBA, (7,12-dimetilbenzo antraceno), carcinogénesis mamaria inducida en ratas y tumores de piel promovidos por TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato) en ratones. Esto sugiere que la curcumina inhibe el cáncer en las etapas de desarrollo de iniciación, promoción y progresión. También se ha demostrado que una aplicación tópica de curcumina da como resultado a una inhibición de la inducción mediada por TPA de la actividad epidérmica y a la estimulación de la incorporación de [ 3 H]timidina en el ADN epidérmico. Este tratamiento también resultó en una inhibición significativa de la oncogénesis cutánea promovida por TPA iniciada por DMBA en estos ratones. En la Figura 4 se observa la estructura del Curcumin.

La melatonina es un potente eliminador de radicales libres, especialmente hidroxilos que se generan en la piel por la radiación UV. Debido a que la melatonina es producida en el cuerpo humano por la glándula pineal, este puede mostrar un mecanismo de protección endógeno contra la radiación UV que induce daños oxidativos en la piel. La propiedad antioxidante in vitro de melatonina fue estudiada en un modelo de leucocitos bajo irradiación UV (Ferlazzo et al., 2020; Tarocco et al., 2019). Esta hormona también tiene propiedades anti-envejecimiento, que pueden ser causadas por funciones inmunomoduladores y cı́rculos reguladores biorrı́tmicos o por la misma actividad antioxidante en el humano (Cagnoli et al., 1995; Fischer et al., 1999; Pieri et al., 1994; Princ et al., 1998). En la Figura 5 se aprecia la estructura de la Melatonina.

La vitamina E (Figura 6), cuya forma activa es llamada Tocoferol ha sido estudiada por sus efectos foto-protectores. Muchos de estos estudios han sido realizados en animales, y muy pocos sobre los efectos foto-protectores de la vitamina E aplicada tópicamente en humanos. En ellos se ha demostrado una reducción significativa de las respuestas cutáneas agudas, como eritema y edema, formación de células de quemaduras solares, peroxidación de lı́pidos, formación de aductos de ADN, inmunosupresión y unión de fotosensibilizadores. La aparición de arrugas y tumores en la piel debido a la exposición crónica a los rayos UV disminuye con la aplicación tópica de sus esteres (Biesalski y Frank, 1995; Fortmann et al., 2013; Lemmo, 2015).

Los ésteres de vitamina E deben hidrolizarse en la piel. La absorción para mostrar actividad antioxidante, la bioconversión de acetato de vitamina E a su forma antioxidante activa α-tocoferol es lenta y ocurre solo en menor medida. Como se demostró durante un estudio en humanos, la aplicación dos veces al dı́a de una crema que contiene acetato de α-tocoferol durante 3 meses no dio como resultado ninguna evidencia de conversión dentro de la piel a su forma libre, aunque se absorbió sustancialmente. El menor efecto foto-protector del acetato de vitamina E aplicado tópicamente podrı́a explicarse por una biodisponibilidad limitada en las capas superficiales de la piel (Yusuf et al., 2000).

La vitamina E, como antioxidante, es responsable de proteger los ácidos grasos poliinsaturados en las membranas contra la peroxidación lipı́dica, los radicales libres y el oxı́geno singlete, por lo que se cree que es el antioxidante más importante que se encuentra dentro de las membranas lipı́dicas del cuerpo. Básicamente, el α-tocoferol es capaz de atrapar el radical peroxilo, que se produce por peroxidación de la membrana. Una molécula de α-tocoferol protege a 20.000 moléculas de ácidos grasos poliinsaturados. La vitamina E es el micronutriente más importante involucrado en la protección de las lipoproteı́nas de baja densidad (LDL) de la oxidación. Se ha demostrado que la membrana de los glóbulos rojos, la membrana mitocondrial y el retı́culo endoplásmico contienen niveles relativamente altos de esta vitamina, variando de un individuo a otro. El contenido medio de α-tocoferol de LDL es de 6,5 moléculas por partı́cula de LDL. Los tocoferoles residen en la capa externa de la molécula de LDL (protegiendo la monocapa de fosfolı́pidos) y los carotenoides se acumulan en el núcleo interno (protegiendo los ésteres de colesterol).

Su deficiencia puede causar problemas nerviosos y anemia hemolı́tica leve en recién nacidos. Dosis altas de vitamina E provocan insuficiencia cardı́aca congestiva. Hay varios otros factores dietéticos que afectan la necesidad de vitamina E, como el selenio (Se) y los ácidos grasos poliinsaturados. Se ha encontrado que el selenio mitiga la necesidad de vitamina E y, por lo tanto, la ingesta adecuada de vitamina E se vuelve aún más importante en personas que toman dietas bajas en Se.

La vitamina E es un poderoso antioxidante y tiene la capacidad de afectar las funciones inmunológicas y regular la actividad enzimática. También puede reducir el estrés oxidativo, que es un factor importante en la patogenia de las enfermedades autoinmunes. La vitamina E es el principal antioxidante liposoluble presente en todas las membranas celulares, protege contra la peroxidación lipı́dica y previene la pérdida de fluidez de la membrana. Participa en el mantenimiento de la función de las células inmunitarias, una dieta rica en vitamina E reduce la producción de prostaglandinas de los macrófagos y aumenta las funciones inmunitarias celulares. Se considera que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la integridad de la membrana celular al limitar la peroxidación de lı́pidos por ERO. Los estados de deficiencia de vitamina E se asocian con una disminución de la producción de anticuerpos de las células B y la proliferación de células T ante la estimulación mitogénica y una mayor tasa de infección. Mientras que la suplementación con niveles dietéticos de vitamina E superiores a los recomendados mejora la inmunidad humoral y mediada por células (Biesalski y Frank, 1995; Yusuf et al., 2000).

La vitamina C (ácido ascórbico, 2-oxo-L-treo-hexono-1,4-lactona-2,3-enediol) es un nutriente soluble en agua, esencial para el ser humano. Pocos estudios describen sus efectos fotoprotectores tras su aplicación tópica. Usando un modelo de piel porcina, se demostró que tópicamente la vitamina C aplicada solo es efectiva cuando se formula a alta concentración en un vehı́culo apropiado. Esta no actúa como protector solar. El modesto efecto fotoprotector de la vitamina C aplicada tópicamente puede ser explicado por su inestabilidad y facilidad de oxidación en vehı́culos acuosos (Michels, 2013). Esta vitamina es un cofactor de algunas reacciones enzimáticas, incluidas varias reacciones de sı́ntesis de colágeno. Es necesaria para la formación de éste, ayudando ası́ a mantener la integridad de la piel y el tejido conectivo, los huesos, las paredes de los vasos sanguı́neos y la dentina. Es esencial en la cicatrización de heridas y facilita la recuperación de quemaduras. La vitamina C también puede actuar como un agente antioxidante contra el estrés oxidativo y juega un rol crucial en la neutralización de los radicales libres en todo el cuerpo (Combs y McClung, 2016; Cortés-Jofré et al., 2012; Krinsky et al., 2000; Padayatty et al., 2003; Ye et al., 2013).

Muchos estudios sugieren que esta vitamina puede reducir el riesgo de ciertos tipos de cáncer. La actividad antioxidante del ácido ascórbico (un agente reductor) mediante la donación de electrones a diversas reacciones enzimáticas y no enzimáticas, lo hace muy eficaz en los sistemas biológicos. La vitamina C es uno de los mayores potenciadores del sistema inmunológico de todos los tiempos. Facilita la absorción de hierro y contribuye a la defensa inmunitaria al apoyar las diferentes funciones celulares tanto del sistema inmunitario innato como del sistema adaptativo. También es un supresor la generación de las especies oxigenadas reactivas como el oxı́geno singlete (Bellows y R., 2012; Khadim y Al-Fartusie, 2021; Thomas et al., 2013).

La vitamina A, compuesto liposoluble también llamado retinol, cuyo tipo más común es el betacaroteno, es ampliamente disponible en suplementos dietéticos, generalmente en forma de acetato y de palmitato de retinilo. Es un notable compuesto antioxidante que puede desempeñar un papel en la prevención de ciertos tipos de cáncer. Se ha encontrado que los nutrientes ricos en vitamina A dismunuye la incidencia de esta enfermedad, mientras que su deficiencia se ha relacionado con un mayor riesgo de infección. La vitamina A es primordial para el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos T y B, reduciendo ası́ las respuestas inmunitarias mediadas por células y anticuerpos especı́ficos después de la inmunización. Esta vitamina puede prevenir la apoptosis normal de las células de la médula ósea, aumentando la cantidad de ellas, como también la del bazo y la sangre periférica. Esto indica su participación en la regulación de la homeostasis de este tejido (Rezaieyazdi et al., 2018; Solomon, 2012).

El β-caroteno y algunos otros carotenoides pueden prevenir la formación de oxı́geno singlete inducida por la radiación ultravioleta. De hecho, esta especie puede iniciar y generar inmunosupresión (Z. Huang et al., 2018; Villamor, 2005).

La niacinamida (Vitamina B3), también conocida como nicotinamida (NAM), se puede observar su estructura en la Figura 7.

Este compuesto y el pirofosfato de fosforribosil se pueden convertir en mononucleótido de ácido nicotı́nico y fosfato mediante la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa. En los humanos, la niacinamida está involucrada en el trastorno metabólico llamado vı́a de señalización nad+ (cáncer). Esta ha sido usada en la prevención y/o cura de la pelagra (Minoch et al., 2018).

El suplemento de vitamina B3 llamado nicotinamida, redujo la tasa de nuevos cánceres de piel de células escamosas y de células basales en un 23 % en comparación con el placebo después de 1 año entre pacientes con alto riesgo de cáncer de piel. Esta también redujo el riesgo de desarrollar queratosis actı́nica, un pre-cáncer común de la piel (Giacalone et al., 2021).

La acción anticancerı́gena de NAM probablemente esté relacionada con la capacidad de mejorar la reparación del daño del ADN inducido por los rayos UV y con el papel clave en el metabolismo de la energı́a celular. Su papel quimiopreventivo en el cáncer de piel no melanoma está relacionado con una actividad antiinflamatoria directa. NAM juega un papel importante en el control del metabolismo energético. Es un precursor de NAD+; sus efectos han sido investigados en la producción de energı́a y especies reactivas de oxı́geno, ası́ como en el control de la inflamación.

Las isoflavonas como la genisteı́na se encuentran en una serie de plantas que incluye los lupinos, habas, soja y psoralea. Este contiene variables grupos hidroxilo fenólicos y poseen excelentes propiedades de quelación del hierro y otros metales de transición, lo que les confiere una gran capacidad antioxidante. Desempeñan un papel importante en la protección del organismo cuando presentan un de daño oxidativo. Además, tienen efectos terapéuticos en un elevado número de patologı́as, incluyendo la cardiopatı́a isquémica, la aterosclerosis y el cáncer. La estrucutra de la Genisteı́na se puede ver en la Figura 8.

Genisteı́na (Glycine max) tambien conocida como isoflavona de la soja, siendo este un potente antioxidante e inhibidor de la tirosin quinasa. Ha mostrado bloquear las radiaciones UVA y UVB con efectos antifotocarcinogénicos y antifotoenvejecimiento. Inicialmente realizaron pruebas en animales de experimentación aplicando readiacion UV reduciendo la inflamación, protegiendo frente a la fotoinmunosupresión. Otros estudios han evidenciado que la genisteı́na aplicada de forma tópica inhibe la formación de tumores en animales sometidos a irradiación UV crónica (Wei et al., 2013).

El Aloe Vera es una de las plantas mas estudiada por la comunidad cientı́fica, debido a que posee una alta concentración de antioxidantes, ya que ayuda a neutralizar radicales libres, siendo estos los causantes principales del envejecimiento prematuro, entre otros daños. Mediante los ensayos de quimioluminescencia se pudo determinar la capacidad antioxidante de tres antraquinonas (Vargas, Dı́az y Carbonell, 2004). Bajo estas condiciones metodológicas, se han estudiado los derivados del Aloe Vera, como son la Emodina (1), Aloe-emodina (2) y Rheina (3). Aunque estos compuestos tienen un moderado carácter fototóxico en condiciones aeróbicas, desarrollado por procesos de transferencia de energı́a al oxı́geno, su capacidad de desactivar radicales hidroxilos fue evidente para las antraquinonas (1) y (3). Esto al ser comparada con las de las vitaminas E y C, resultaron ser similar. La capacidad antioxidante del compuesto (2) fue mucho menor que las anteriores. Estos resultados son de primordial interés para las aplicaciones fototerapéuticas de los derivados antraquinoides del Aloe Vera a nivel clı́nico. En la Figura 9 se muestran los derivados del Aloe Vera.

El Aloe Vera presenta propiedades anticancerı́genas y antitumorales. Especialmente en los sarcomas blandos, es capaz de reducir el crecimiento del tumor o producir regresión del mismo (Vargas, Rivas y Medrano, 2004; Vargas et al., 2005).

El skyrin es un producto natural proveniente de algunas especies de hongos, y es uno de los primeros agentes antidiabéticos no-peptı́dico de pequeño peso molecular. La habilidad del skyrin en inhibir radicales libres y especies oxigenadas reactivas ha sido determinada en sistemas libres de células usando la quimioluminiscencia del isoluminol y espectroscopı́a de absorción (Vargas et al., 2008). La actividad antioxidante del skyrin se comparó con otros antioxidantes como la emodina, dipiridamol y las vitaminas C y E. Estos estudios mostraron que el skyrin atrapa especies reactivas de oxı́geno (^.OH,¹O₂, H₂O₂) y de radicales libres (galvanoxyl radical) en un grado similar a los últimos. En la Figura 10 se aprecia la estructura de skyrin.

Flavonoides como la apigenina, catequina, epicatequina, o-glicosilrutina y silimarina son polifenoles extraibles de las plantas. Estos compuestos son potencial antioxidantes y anticancerı́genos. Similarmente, la astaxantina es una molécula de carotenoide que se puede aislar a partir del alga verde Haematococcus pluvialis, es muy útil para prevenir la formación de radicales libres. Incluso, se considera como un mejor antioxidante que otros compuestos de su clase. Su principal acción es a través del atrapamiento de los radicales libres (Davinelli et al., 2018).